腦垂腺（Pituitary gland）－硬核知識整理

• 位置：顱底蝶骨（sphenoid bone）中的馬鞍狀凹窩，蝶鞍（sella turcica）。骨性結構由兩側與下方包覆保護。
• 硬腦膜：硬腦膜構成蝶鞍的頂（diaphragma sellae），其外層延伸入蝶鞍成為內襯 → 腦垂腺是「硬腦膜外」結構，正常不與腦脊髓液接觸。
• 兩葉：前葉腺垂體（adenohypophysis）約佔全腺體 80%；後葉神經垂體（neurohypophysis）。中間葉在成人已退化且無血管。
• 垂體柄（infundibulum / stalk）：同時承載「往前葉的門脈血管」與「往後葉的神經軸突」→ 柄一旦受損，很容易造成全垂體功能低下（panhypopituitarism）。
• 🧭 鄰近構造：視交叉、第三腦室、海綿竇、視丘與基底核 → 此區病灶常同時有內分泌、視覺與顱內壓症狀。

• 動脈血來自內頸動脈分出的上、中、下垂體動脈（superior / middle / inferior hypophyseal arteries）。
• 上垂體動脈的分支穿入垂體柄，在正中隆起（median eminence）形成微血管叢，再沿柄下行、在前葉終止成微血管網 → 這條下視丘－垂體門脈系統把下視丘釋放荷爾蒙直接送到前葉。
• 前葉分泌的荷爾蒙再匯入次級門脈靜脈叢，流入硬腦膜靜脈竇進入體循環。
• ⚠️ 臨床連結：前葉「靠門脈供血、無獨立動脈」的區域最脆弱。體軸細胞（somatotroph）位於前葉外側、遠離被膜，完全依賴門脈血流；而 ACTH／TSH 細胞位於內側、另有被膜動脈供血 → 這解釋了外傷、缺血後GH 最先掉、ACTH／TSH 相對耐受的順序。

• BMP4：Rathke's pouch 誘導與維持所必需，是 E8.5–E14.5 漏斗最早偵測到的分泌分子。
• FGF8（及 Fgf1、Fgf18）：BMP4 之後由間腦自 E9.5 開始表現；FGF 訊號是囊袋細胞增生、並活化 LHX3／LHX4 使「rudimentary → definitive pouch」的關鍵。
• SHH：表現於腹側間腦與口腔外胚層；一旦囊袋形成，SHH 即被排除於 Rathke's pouch 之外。其下游 GLI2（活化型）／GLI3（抑制型）決定腹側細胞型別的擴增。
• Wnt / β-catenin：WNT4、WNT5A 表現於囊袋、間腦與周邊組織；β-catenin 與 PROP1 直接作用，同時完成「抑制 Hesx1」與「活化 Pou1f1」的雙重角色。
• 🧬 SOX2⁺ 幹／前驅細胞：位於 pituitary cleft 內襯，可自我增生（形成 pituispheres）並分化為任何垂體細胞系，成年後仍存在 → 與垂體再生及腫瘤發生皆有關。

• 基因型－表現型相關性差是此領域的通則：HESX1、OTX2、LHX4 都有「同家族同突變、表現從全垂體低下到僅輕微矮小」的紀錄。
• 可能機轉：劑量效應（SOX2、SOX3 過多或過少都致病）、不完全外顯率、修飾基因與表觀遺傳因子、以及環境因素。
• ⚠️ 因此：絕大多數先天性垂體功能低下仍屬「原因不明（idiopathic）」，很可能是多基因＋環境共同作用；基因檢測目前多在研究層級進行，臨床價值在於預後推估、早期診斷與家族諮詢。
• 💡 實用價值一例：PROP1 突變會造成前葉腫大，確認基因可以讓家屬安心「這不是腦瘤」、避免不必要的手術。

• Hypopituitarism：一種或多種垂體荷爾蒙分泌不足。一般族群盛行率約 290–455 / 百萬人，年發生率 42.1 / 百萬人。
• 先天性垂體功能低下發生率：約 1 : 3,000–4,000 活產（Brook's）；Nelson 引用之先天性 hypopituitarism 為 1 : 4,000–10,000。兩本教科書數字略有差異，源自不同族群研究定義（是否納入單一 GH 缺乏）。臨床引用時建議標明出處。
• 臨床分兩型：IGHD（單一荷爾蒙缺乏，以 GH 最常見）與 CPHD／MPHD（≥2 種荷爾蒙）。
• 📉 基因診斷率不高：Nelson 統計，7 個候選基因僅解釋 13% 的 IGHD 與 20% 的 MPHD。近親婚配、手足或跨世代發病時找到突變的機率較高。
• ⚠️ 最重要的觀念：先天性垂體功能低下是會隨時間演變的疾病—新缺乏可能在數年後才出現（PROP1 的 ACTH 缺乏尤其典型），所有病人都需要終身追蹤與明確的成人科轉銜計畫。

• 盛行率 6.3–10.9 / 100,000。診斷需符合下列三項中的至少兩項：
  • 1️⃣ 視神經發育不全（ONH）
  • 2️⃣ 中線前腦缺損（胼胝體發育不全、透明中膈缺損）
  • 3️⃣ 垂體發育不良伴不等程度的功能低下
• 僅 30% 具備完整三聯徵；60% 有透明中膈缺損；62% 有不同程度垂體功能低下。
• ONH：雙側 88%、單側 12%，常是最先被發現的表現（嬰兒期眼球震顫、視力障礙），垂體缺乏可能多年後才浮現。視神經大小與視功能相關性不佳。
• 神經學表現常見（75–80%），從局部缺損到全面發展遲緩皆有。

• 75–80% 的 ONH 病童有神經影像異常。
• 預測垂體功能低下的三大影像指標：前葉發育不良（APH）、異位（未下降）後葉（EPP）、垂體柄缺如。
• 📊 相較於後葉位置正常者，異位後葉者發生垂體功能低下的風險高 27.2 倍（Great Ormond Street 系列）。
• 缺乏的階層順序：GH 最常見 → TSH → ACTH，促性腺素功能常被保留；且會隨時間演變。

• 多因子：基因＋環境（病毒感染、血管／退化性變化、酒精或藥物暴露）。好發於年輕母親所生的孩子，在青少女懷孕率高的地區呈叢聚現象。
• 前腦與垂體皆在妊娠 3–6 週發育，此期間任何打擊都可能造成 SOD 及其變異型。
• HESX1（3p21.1-21.2，4 個編碼 exon）：第一個報告的同型合子突變為 p.R160C。但 HESX1 只佔 SOD／垂體功能低下的 <1%，且絕大多數 ONH 症候群病人沒有 HESX1 突變。雜合突變（p.E149K、p.S170L、p.T181A、g.1684delG）可只表現為 IGHD。
• TCF7L1：已知 p.R92P、p.R400Q 兩個變異，功能試驗顯示抑制活性下降，但帶因親屬無症狀 → 外顯率變異。
• 🔗 疾病譜的重疊：SOD、CPHD 與 Kallmann 症候群被發現共用同一組基因（KAL1、PROKR2、FGF8、FGFR1）→ 三者不再是彼此獨立的疾病。例：FGF8 p.Q216E 見於 SOD，p.R189H 造成隱性 holoprosencephaly。

• SOX3（OMIM 313430，Xq27）：單一 exon，含 79 aa 的 HMG DNA 結合區與 C 端 4 段多聚丙胺酸（polyalanine, PA）。
• 劑量太多或太少都致病：可表現為 IGHD 或 CPHD，合併或不合併智能障礙／學習困難。
• 重複（duplication）：大片段 3.9–13 Mb，或僅 685.6 kb 的次顯微重複。
• PA tract 擴增（+7、+11 residue）：突變蛋白滯留於細胞質、無法進入細胞核 → 轉錄活性下降。
• PA tract 缺失（del6PA）：轉錄活性反而上升，效果類似基因重複。
• 影像：多數為 APH ＋ EPP，但也有後葉位置正常者，以及持續存在的顱咽管（craniopharyngeal canal）。
• ⚠️ 注意：目前尚未報告造成功能損害的 SOX3 點突變，PA tract 長度變異也只是少見原因。

• 🦴 LHX3（OMIM 600577）：同型合子或複合雜合。GH 缺乏＋TSH／促性腺素／PRL 缺乏，多數 ACTH 保留（但有嚴重新生兒低血糖＋低 cortisol＋ACTH 刺激反應不佳的個案）。特徵：短頸、頸部旋轉受限、脊椎異常、皮膚鬆弛、感音性聽損。MRI 前葉可正常／發育不良／腫大（可在正常掃描 10 年後才腫大）。
• 🧠 LHX4（OMIM 602146）：雜合突變者以 GH 缺乏＋矮小表現，合併變異的 ACTH／TSH／促性腺素缺乏。同家族內表現差異極大。影像：APH、正常或異位後葉（近 1/3）、胼胝體發育不良、Chiari 畸形；頸部旋轉與聽力正常（藉此與 LHX3 鑑別）。首例同型合子 p.T126M 造成兩名巴基斯坦男嬰嚴重全垂體低下、前葉發育不全，儘管迅速給予 hydrocortisone 與 thyroxine 仍於出生第一週死亡（呼應鼠模型肺部無法擴張）。
• 🧩 Holoprosencephaly（HPE）：發生率 1 : 10,000–20,000。25% 有染色體異常，其餘中僅 17% 找得到突變。相關基因：SHH、ZIC2、TGIF1、PTCH1、GLI2、DISP1、TDGF1、GAS1、EYA4、FOXH1。最常見的垂體異常是尿崩（DI），但前葉缺乏亦有報告。中線顏面異常從獨眼、無眼到中臉發育不良、眼距過近、唇顎裂與單一中門齒。
• 👁 PITX2 → Axenfeld–Rieger 症候群：眼前房異常、牙齒發育不全、臍部突出、智能障礙、垂體異常（GH 濃度降低、蝶鞍發育不良）。至今發現的突變皆為雜合。
• 🧪 ARNT2（OMIM 606036）：近親家族 6 名孩童，出生一個月內即以中樞性尿崩造成的高血鈉＋皮質醇不足表現；合併小頭、額顳葉發育不良、癲癇、嚴重視障、腎與泌尿道異常；MRI 後葉缺如、垂體柄纖細、APH、胼胝體纖細、髓鞘化延遲。
• 🧬 PNPLA6：進行性小腦失調／萎縮＋脈絡視網膜失養＋GH／TSH 缺乏與正常嗅覺的低促性腺素性腺低下 → 解釋了 Oliver–McFarlane 與 Gordon Holmes／Laurence–Moon 症候群的基因重疊。

先天性 IGHD 是最常見的單一垂體荷爾蒙缺乏，發生率 1 : 4,000–10,000 活產。多數為散發，3–30% 為家族性。整體僅約 11% 找得到突變，家族性個案則高達 34%。

• GH1：位於 17q22-24 的 5 基因群中，5 個 exon。全長產物 22 kDa（191 aa）約占循環 GH 的 75%；完全跳過 exon 3 的替代性剪接產生缺少 aa 32–71 的 17.5 kDa 變異體（佔 1–5%）；另有 20 kDa（佔 5–10%）。
• 🔑 第二型（AD）IGHD 的顯性負向機轉：17.5 kDa 異構物會抑制 22 kDa 的產生，且具劑量依賴毒性—滯留於內質網、引發未摺疊蛋白反應、巨噬細胞堆積、破壞高基氏體 → 連帶影響 ACTH、TSH、LH 的運輸與分泌。這就是為何第二型 IGHD 必須終身追蹤新出現的缺乏。
• 大片段缺失可只移除 GH1（<10 kb），或連同鄰近基因（CSL、CS1、GH2、CS2；45 kb）。單獨失去 CS1／GH2／CS2 而保留 GH1，只造成母體循環中 chorionic somatomammotropin 與胎盤 GH 缺乏，不影響胎兒與出生後生長。
• GHRHR（OMIM 139191，7p15）：13 個 exon，編碼 423 aa 的 7 次跨膜 G 蛋白偶合受體；其表現受 POU1F1 上調，為 somatotroph 增生所必需。
• GHRHR 突變者：身高可低至 −7.4 SDS、GH 測不到、對各種刺激反應鈍化、IGF-1 與 IGF-BP3 低，但對 rhGH 反應良好。與 GH1 隱性突變相比，中臉發育不良、新生兒低血糖、陰莖過小較少見。好發族群：印度次大陸、巴基斯坦、斯里蘭卡、索馬利亞、巴西。
• 其他基因：GHSR（ghrelin 受體，失去恆定活性）、RNPC3（minor spliceosome 蛋白，三姊妹身高 −5 至 −6.6 SDS、GH／IGF-1／IGF-BP3 測不到、APH）。

• 盛行率約 1 : 50,000 活產。特徵：TSH 分泌不足＋甲狀腺素低下。通常比原發性甲狀腺低下輕微。
• 新生兒表現非特異：嗜睡、餵食不佳、生長不良、延遲性高膽紅素血症、怕冷。
• ⚠️ 台灣新生兒篩檢以 TSH 為主 → 中樞性甲狀腺低下會被漏掉。臨床懷疑時務必直接驗 fT4，不能只看 TSH。
• TSHβ（OMIM 188540）：同型合子突變 → TSH 完全缺如。
• TRHR（OMIM 188545）：TRH 受體失能 → TSH 與 PRL 對 TRH 反應均受損。
• IGSF1（OMIM 300137，X 染色體）：最新被認識的原因，估計發生率可達 1 : 100,000。表現於 Rathke's pouch 與成人垂體（thyrotroph、somatotroph、lactotroph，不在 gonadotroph）。
  • 男性中樞性甲狀腺低下，可孤立或合併低泌乳素血症。
  • 少數在兒童期需治療暫時性部分 GH 缺乏。
  • 青春期生長陡增延遲，但所有受影響男性成年後皆出現大睪症（macroorchidism）。
  • 高達 33% 的女性帶因者也會表現 TSH 缺乏。

• 先天性孤立 ACTH 缺乏罕見；ACTH 缺乏更常與其他垂體荷爾蒙缺乏並存。
• 臨床表現不特異：新生兒期餵食不佳、生長遲滯、低血糖，或更急性的腎上腺功能不全徵象（血管塌陷、休克）。
• 🔑 鹽分排泄異常少見，因為 aldosterone 主要由 renin–angiotensin 系統調控，不依賴 ACTH → 這是與原發性腎上腺功能不全的關鍵鑑別。
• TBX19 / T-PIT（OMIM 604614）：先天新生兒孤立性 ACTH 缺乏的主要分子病因（隱性）。表現嚴重：深度低血糖合併抽搐、延遲性膽汁鬱積性黃疸。帶有 T-PIT 突變的家族中，高達 25% 有新生兒死亡 → 此病可能是被低估的新生兒死因。基礎 ACTH 與 cortisol 極低，且對 CRH 無明顯反應。
• POMC（OMIM 176830）：早發孤立性 ACTH 缺乏 ＋ 肥胖 ＋ 紅髮（MSH 缺乏所致）。
• PCSK1（prohormone convertase 1，OMIM 162150）：ACTH 缺乏＋低促性腺素性腺低下＋複雜表現型（紅髮、嚴重腸病變；或極早發肥胖、其他前驅荷爾蒙處理缺陷、胰島素依賴型糖尿病）。

• 先天性中樞性尿崩罕見，可為中線疾病（SOD、HPE）的一部分，或源於 AVP 分泌相關基因突變。
• AVP-NPII（OMIM 192340，第 20 對染色體，3 個 exon）：造成體染色體顯性中樞性尿崩。exon 1 編碼訊號胜肽與 AVP，exon 3 編碼 copeptin，攜帶蛋白 NPII 則由三個 exon 共同編碼。
• 🕰 典型發病時間：出生後前 10 年內，新生兒期表現少見。機轉是「顯性負向」：錯誤摺疊的前驅荷爾蒙堆積於內質網，造成 AVP 神經元漸進性退化 → 所以不是一出生就發病。
• Wolfram 症候群（DIDMOAD）：WFS1（4p16.1）編碼 wolframin，定位於內質網、參與未摺疊蛋白／壓力反應。表現：Diabetes Insipidus、Diabetes Mellitus、Optic Atrophy、Deafness ＋進行性神經退化。

• 身高低於同年齡同性別第 1 百分位，或低於性別校正後父母中身高（mid-parental height）2 SD 以上。
• 後天性 GH 缺乏可在任何年齡發生；急性發生時身高可能仍在正常範圍。
• 🔑 不論先天或後天，生長速率（height velocity）相對於性別與骨齡對照組偏低是共通點 → 生長速率比單次身高更關鍵。
• ⚠️ 因為實驗室指標專一性不足，強烈的臨床懷疑本身就是診斷關鍵。

• 低 IGF-1 與 GH 依賴的 IGF-BP3 有幫助，但應對照骨齡而非實足年齡的正常值。
• IGF-1 位於年齡正常值的上半部 → 可有效排除 GH 缺乏。
• IGF-1 位於正常值下半部可見於：正常生長的兒童、營養不良者、垂體功能低下者 → 無鑑別力。
• ⚠️ 嬰兒期與幼兒早期，正常與 GH 缺乏兒童的 IGF-1 範圍有重疊。IGF-1 單獨不可用於診斷 GH 缺乏。

• 常用藥物：insulin（金標準）、arginine、clonidine、levodopa、glucagon。
• ⚠️ 甲狀腺素是 GH 合成的前提 → 激發試驗前必須先評估甲狀腺功能。
• 慢性 GH 缺乏：線性生長低下 ＋ 骨齡延遲 ＋ 兩項激發試驗 GH 峰值皆 <10 ng/mL。
  急性 GH 缺乏：高度臨床懷疑 ＋ 兩項試驗峰值皆 <10 ng/mL。
• 🤔 這個 10 ng/mL 是相當武斷的切點，高於成人 GHD 的標準，且未就年齡、性別、GH 檢驗方法達成共識。研究顯示許多 GH 充足的青春期前兒童，兩項藥物試驗也達不到 10 ng/mL → 因此有人主張檢查前短期性類固醇 priming 以提高專一性。
• ✅ 可以免做激發試驗的情況：具備典型的 auxology 表現 ＋ 已證實的下視丘或垂體結構缺陷 ＋ 至少再合併一項其他垂體荷爾蒙缺乏。
• 📌 診斷 GH 缺乏之外，務必同時評估其他垂體功能：TSH、fT4（或 T4＋T3 resin uptake）、ACTH、cortisol、gonadotropins、性腺類固醇，必要時評估 ADH。

• 病灶位於 GH 產生之後（distal）的路徑。臨床像嚴重 IGHD，但基礎與激發後的 GH 都偏高、IGF-1 卻很低。
• 出生身長約低於平均 1 SD；1 歲時身長已低於平均 4 SD 以上。
• Laron 症候群 = GH 受體突變。依受體區域不同，GHBP 呈現不同結果：
  • 胞外區突變 → 影響 GH 結合，GHBP 活性通常偏低
  • 跨膜區突變 → 受體無法錨定於細胞膜，GHBP 正常或偏高
  • 胞內區突變 → 干擾 JAK／STAT 訊息傳遞
• 受體後（post-receptor）型：STAT5b 突變 → 生長失敗類似 Laron，但額外合併免疫缺陷與慢性肺部感染（STAT5b 亦參與 interleukin 訊息傳遞）；可有高泌乳素血症、濕疹。

• 荷爾蒙：原發性甲狀腺低下、Cushing 疾病、GH 缺乏。
• 全身性疾病：發炎性腸道疾病、乳糜瀉、隱匿性腎臟病、貧血。全身性疾病者常「體重的落後比身長更明顯」—這是很好用的分辨點。
• 營養不良與嚴重心理社會剝奪（可完全模仿 GH 缺乏，見第 7 章）。
• 基因／症候群：Turner 症候群、SHOX 基因缺陷（表現變異大，可只表現為單純矮小）等。
• 家族性矮小與體質性生長與發育延遲（constitutional delay）。
• Idiopathic short stature（ISS）：身高 >2.25 SD 低於平均、年生長 ≤5 cm，但激發試驗與自發分泌 GH 皆正常。多數對 GH 治療有生長反應；各研究成人身高改變從 −2.5 到 +7.5 cm不等，目前無方法可可靠預測哪些孩子會因治療而長高。

• 出生身長體重正常，前 4–12 個月生長正常，之後身高維持在較低百分位。
• 青春期生長陡增延遲 → 同學開始加速時，他反而還在減速。
• 詳細詢問常可問到父母一方或雙方也有兒時矮小、青春期晚、最終身高正常的病史。
• IGF-1 相對於實足年齡偏低，但相對於骨齡在正常範圍；GH 激發反應也常偏低 → 極易與真正的 GHD 混淆。
• ⚠️ 達到正常成人身高的預後並非絕對樂觀；以身高與骨齡做的預測對男孩的高估程度大於女孩。
• 青春期延遲 >2 年的男孩，14 歲後可短期給予 testosterone 以啟動青春期。
• 💡 病生理推測為「兒童期相對低促性腺素狀態的持續」。

• 源自 Rathke's pouch 的胚胎殘餘，屬 WHO grade I 良性非膠質性腫瘤。發生率 1.1–1.7 例／百萬人／年（<15 歲約 2.1）。
• 兒童鞍上區最常見的腫瘤，佔此區腫瘤高達 80%；佔所有小兒 CNS 腫瘤的 1.5–11.6%。
• 年齡發生率呈雙峰分布：5–14 歲與 65–74 歲；但任何年齡皆可發生，包含新生兒期。
• 兒童幾乎全為 adamantinomatous 型（papillary 型幾乎只見於成人）。65–93% 含鈣化。
• 手術系列中：56.7% 主要為囊性、16.7% 多囊、13.3% 主要固態、10% 完全固態、3.3% 完全囊性。囊液黏稠富含膽固醇結晶，外觀如「機油（engine oil）」。
• 位置：75% 鞍上並向鞍內延伸、20% 純鞍上、5% 純鞍內；超過 50% 侵犯下視丘，近 1/3 侵入第三腦室底 → 可造成阻塞性水腦。
• 分子機轉：CTNNB1（β-catenin）突變高度盛行；PTCH1 突變造成 SHH 與 Wnt/β-catenin 路徑活化。β-catenin 堆積的細胞群是 adamantinomatous 型的病理標誌。只有在 Rathke's pouch 胚胎前驅細胞表現突變 β-catenin 才會致瘤，強調其胚胎起源。
• 幾乎全為散發；文獻僅兩例家族性報告。

診斷常大幅延遲，症狀持續中位數 8 個月至 8 年。粗體＝可能反映下視丘－垂體功能異常但常被忽略的症狀。

• 依世代不同，46–100% 在診斷時已有下視丘－垂體內分泌異常，最多 20% 為全垂體功能低下。
• 缺乏頻率：GH 35–100%（是否對所有病人做動態試驗會大幅影響數字）→ LH/FSH 10–85%（5–24% 有青春期延遲／停滯）→ ACTH 21–71% → TSH 13–32% → PRL 8–32% → ADH 17–29%。80% IGF-1 偏低。
• 垂體柄壓迫造成的高泌乳素血症佔 11–52%，但通常無症狀。性早熟為 3% 的表現。
• ⚠️ 手術前務必排除 ACTH 缺乏與中樞性尿崩—尤其在還沒給 dexamethasone 處理腫瘤周圍水腫之前就要抽血測早晨 cortisol 與 ACTH，否則數值將無法判讀。
• 中樞性尿崩極易被忽略，直到病人被禁水，或因全身麻醉、昏迷、手術造成下視丘渴覺喪失（adipsia）才爆發，可能導致致命的神經併發症。

• 目標：解除顱內壓、保住視力、將下視丘－垂體損傷降到最低，同時取得長期控制。
• 下視丘侵犯 = 高風險 → 建議採取「較不積極」的手術策略，避免不可逆、甚至致命的下視丘損傷。
• 預後不良因子：年齡 <5 歲、中線腫瘤高度 >3.5–5 cm、嚴重水腦、手術時與周邊正常組織沾黏。
• 完全切除 10 年 PFS 73–100%，次全切除僅 28–53%；但部分研究有專科偏差、追蹤不足，未評估長期下視丘－垂體病態。
• 次全切除＋輔助放療可達到與完全切除相近的 5 年 PFS 73–82%，且下視丘－垂體損傷可能較少。放療時機（術後立即 vs 進展時）仍待德國 KRANIOPHARYNGEOM 2007 多中心隨機試驗回答。
• 🚰 術後三相反應（triphasic phenomenon）—必須熟記：
  第 1 相：術後 48 小時內暫時性中樞性尿崩 → 第 2 相：不當 ADH 分泌（SIADH），可持續達 2 週 → 第 3 相：第二次尿崩，可能為永久性。
  合併 ACTH 缺乏、腦性失鹽（CSW）、下視丘性 adipsia、以及會誘發 ADH 的抗癲癇藥，使體液電解質極難控制。
• 治療後 97% 至少有一項下視丘－垂體缺乏，31–84% 為全垂體低下，缺乏順序同樣是 GH（20–99%）→ LH/FSH（30–95%）→ TSH（39–97%）→ ACTH（39–89%）→ ADH（42–94%）。
• ✅ GH 補充不會增加顱咽管瘤復發或次發腫瘤的風險。
• 😞 下視丘性肥胖影響高達 2/3 的存活者，機轉不明、目前無有效治療 → 所有病人都需要明確的兒科－成人科轉銜計畫，長期監測新增缺乏與肥胖的心血管代謝風險。

• WHO grade I/II 星狀細胞瘤，佔兒童 CNS 腫瘤 >40%；年齡雙峰：3–5 歲與 13–15 歲。多數為幼年型毛狀星狀細胞瘤（juvenile pilocytic astrocytoma）。
• 30–50% 侵犯視路、下視丘與鞍上中線 → 此區僅次於顱咽管瘤的第二常見腫瘤。
• 雖屬良性，仍可自發性退縮、晚期進展或形成軟腦膜轉移，生長模式難以預測。
• 基因：10–16% 合併第一型神經纖維瘤病（NF-1）；下視丘視交叉型 27–40%、單純視神經型 70% 與 NF-1 相關。NF-1 相關的 LGG 較無症狀、行為較惰性（15% 的 NF-1 病人 MRI 篩檢可見無症狀 LGG）。散發型多有 KIAA1549–BRAF 融合 → MAPK 路徑活化。
• 臨床表現：視覺障礙 50–100%（最常見）、顱內壓上升 22–86%、斜視 15–38%、眼球震顫 11–38%、眼球突出 3–38%。
• 🔑 與顱咽管瘤最大的不同：LGG 診斷時性腺軸（LH/FSH）異常最盛行，尤其是中樞性性早熟（高達 56%）；其次 GH 缺乏（≤27%）、LH/FSH 缺乏（≤12%）、TSH（≤10%）、ACTH（≤3%）；中樞性尿崩略超過 10%。
• Diencephalic syndrome（間腦症候群）：嬰兒期表現。嚴重消瘦但身高生長速率正常甚至加快、GH 過量卻伴隨正常或偏低的 IGF-1（部分 GH 阻抗）、休息代謝率上升、過動與欣快。機轉不明。
• 治療：完全切除雖是存活的有利因子，但在視路／鞍上腫瘤幾乎無法在不造成重大視覺與神經內分泌損傷下達成。因此策略以化療（carboplatin、vincristine、cyclophosphamide、cisplatin）延後放療為主，以避免認知障礙、次發癌症與放射線血管病變。
• 結果：5 年整體存活率可達 95%，但 PFS 僅 34–69%。Gan 等人 30 年分析：內分泌無事件存活率（EEFS）遠低於 OS 與 PFS，20 年時 5 位存活者中有 4 位有下視丘－垂體內分泌功能異常。多變項分析中，下視丘位置預測「較早」發生內分泌病變，放療暴露則預測「受影響軸的數目」。即使只做切片或分流手術，也可能出現後葉功能異常。
• 下視丘性肥胖影響 1/3 至 1/2 的存活者 → 與顱咽管瘤同樣需要終身追蹤。

• 兒童罕見：佔所有幕上腫瘤 <3%，年發生率 0.1 例／百萬人。正因罕見常被漏在鑑別診斷外，但治療策略與顱咽管瘤／LGG 完全不同 → 所有鞍區腫塊都應常規做內分泌評估。
• 無功能腺瘤在兒童反而少見，多數具荷爾蒙活性。分布：泌乳素瘤 53% > 促腎上腺皮質素瘤 35% > 生長激素瘤 9%；甲促素瘤與促性腺素瘤極罕見。
• 年齡依賴：泌乳素瘤好發青春期；促腎上腺皮質素瘤好發第一個十年（<11 歲佔 >70%）。
• 基因症候群佔 9–22%：MEN-1（最知名，盛行率 0.02–0.2/1000；17% 的 MEN-1 病人有垂體腺瘤，通常是泌乳素瘤）、FIPA/AIP、MEN-4（CDKN1B）、Carney complex（PRKAR1A）、McCune–Albright（GNAS）、SDH 相關、DICER1。促腎上腺皮質素瘤特有 USP8 體細胞突變（與復發風險相關）。
• 💡 建議：兒童以垂體腺瘤表現時，可能是家族性腫瘤易感症候群的指標個案 → 應考慮檢測 MEN1（以泌乳素瘤為主）與 AIP（以生長激素瘤為主）。

• 佔所有兒童與年輕成人原發 CNS 腫瘤僅 3–4%，好發青少年與年輕成人（發生率由 0.9 升至 1.3–2.1 例／百萬／年）。男：女約 3:1，青春期前後可達 >8:1。是 Klinefelter 與 Down 症候群中最常見的 CNS 腫瘤。
• 生長極慢，診斷延遲可達 21 年。
• 🚨 中樞性尿崩（30–93%）是最常見的表現；亦可有顱內壓症狀、視覺障礙、生長失敗、性早熟。
• 影像：好發垂體柄與鞍上（32–53%）與松果體（12–57%）；同時出現松果體與鞍上病灶（可達 26%）具病理特異性（pathognomonic）。
• 腫瘤標記：可分泌 AFP 與 β-hCG（但並非全部）→ 必要時驗腦脊髓液的 AFP／β-hCG，若能以腫瘤標記診斷，就能避免有致垂體功能低下與尿崩風險的切片手術。
• 📏 什麼叫「垂體柄增厚」？兒童並無共識，一個建議閾值是：視交叉處 >3.8 mm、垂體插入處 >2.7 mm，尤其是自正中隆起到垂體插入的正常漸細輪廓被打斷時。
• 需要更密集追蹤或切片的風險因子：存在中樞性尿崩、同時有前葉功能異常、以及漏斗尺寸較基準值增加 >15%。
• 治療：易沿腦脊髓液播散，但對放射線極敏感 → 全神經軸放療數十年來為標準治療，OS 與 PFS 接近 100%。單獨化療存活較差；以化療合併縮小照野雖為了保護認知，卻未能明顯降低 OS。長期而言 50–60% 至少有一項內分泌病變。

• 血管性：懷孕相關、動脈瘤、垂體中風（apoplexy）、糖尿病、低血壓、動脈炎、鐮刀型貧血。
• 功能性（可逆！）：營養／熱量限制、營養不良、過度運動、重症、急性病、慢性腎衰竭、慢性肝衰竭。
• 荷爾蒙／藥物性：高泌乳素血症、甲狀腺低下、同化性類固醇、糖皮質素過量、GnRH agonist、雌激素、dopamine、somatostatin analog、甲狀腺素過量。
• 💡 這一組「功能性」原因在青少年門診其實比腫瘤常見得多—遇到續發性無月經或生長停滯，先想飲食失調、過度運動與慢性病，再想腦瘤。

• 骨髓來源抗原呈現細胞（Langerhans 細胞）的單株增生。發生率 2.6–8.9 例／百萬／年（<1 歲可達 9.0–15.3），診斷中位年齡 2–3.8 歲，無性別差異。多系統侵犯佔 27–56%。
• 🚨 25% 的病例侵犯下視丘－垂體區（尤其漏斗），且幾乎必然造成中樞性尿崩（若合併眼眶與骨病灶，即舊稱 Hand–Schüller–Christian 病）。
• 尿崩的高風險族群：多器官侵犯，特別是侵犯「風險器官」、顱顏骨、腸胃道、皮膚或生殖器者。尿崩常先於 LCH 本身的診斷出現。
• 前葉浸潤較少見，但可造成生長遲滯甚至全垂體低下。隨時間演變：GH 9–15%、TSH 3–4%、LH/FSH 3–5%、ACTH <2%。前葉缺乏可在沒有尿崩的情況下發生。
• 影像：是「厚垂體柄」的鑑別診斷之一，與生殖細胞瘤／垂體炎難以區分；尿崩伴隨後葉亮點消失。在「中樞性尿崩＋顱內腫塊」的病人中，LCH 是最常見的診斷（某系列達 70%）。
• ⚠️ MRI 表現與臨床恢復不相關，且尿崩在所有病例中皆持續存在，與治療無關。75% 的 LCH 合併尿崩者診斷時有漏斗增厚，但 5 年後僅 24% 仍存在。
• 治療：依侵犯器官而定。皮膚與骨病灶可切片／刮除（有自癒傾向）、病灶內類固醇、局部放療、indomethacin、皮膚用氮芥。多器官 LCH 標準治療為 12 個月的 vinblastine ＋ 口服 prednisolone（5 年再活化率 27% 與 37%；有風險器官侵犯者 OS 84%、無者 99%）。難治型可用 cytarabine、cladribine、clofarabine；異體造血幹細胞移植 3 年存活率達 77%。BRAF／ARAF／MAP2K1 突變開啟了 B-Raf 抑制劑等標靶治療。
• ❗ 中樞性尿崩與其他內分泌病變不會因任何治療方案而逆轉，明顯影響存活者的生活品質，並預測較差的預後。GH 補充不影響 LCH 再活化或存活。

• 兒童 TBI 發生率約 180 / 100,000 / 年，其中 5.6 / 100,000 屬需要加護照護的最嚴重類別，近 1/3 需要神經外科手術。發生率隨年齡上升、男性居多，青春期與成年早期高峰可達 >250 / 100,000。
• 兒童受傷機轉多樣：跌倒、行人與交通事故、運動傷害（幼兒至青少年）；嬰幼兒期則以非意外傷害（含嬰兒搖晃症候群）為主。
• 盛行率：成人 TBI 存活者垂體功能低下 28–69%；兒童早期病例報告高達 80–85% 有 GH 與 LH/FSH 缺乏，但前瞻性研究顯示實際較低，為 16–42%；受傷後 1–2 年長期功能異常 30–61%（GH 4–42%、ACTH 8–34%、LH/FSH 17%、TSH 6–12%）。後葉較耐受，長期中樞性尿崩僅 4.3%，急性期變化多可恢復。偶有中樞性性早熟報告。
• 解剖脆弱性：雖有蝶鞍保護，上垂體動脈與環繞垂體及漏斗的門脈微血管容易破裂出血造成缺血梗塞；組織腫脹亦可在狹窄的蝶鞍入口壓迫血流。屍檢可見出血、梗塞、壞死、纖維化，偶見漏斗完全斷裂。GH 軸特別脆弱的原因就是 somatotroph 位於前葉外側、僅靠門脈供血（見第 1 章）。
• ⚠️ 診斷陷阱：TBI 存活者的慢性神經心理症狀與垂體功能低下高度重疊 → 內分泌診斷常被忽略，文獻中甚至有延遲達 42 年的案例。此外受傷嚴重度（GCS、GOS）與內分泌異常並無明確相關。
• 急性期：以水電解質調節（中樞性尿崩、SIADH、腦性失鹽）與 ACTH 缺乏為主；多數為暫時性，不代表會演變成永久性垂體低下。重症本身會活化 HPA 軸並降低 CBG、增加游離皮質醇。合併中樞性尿崩者預後與死亡率均差（一系列 19 名中樞性尿崩兒童中僅 3 名存活過急性期）。
• 共識建議：所有 TBI 病人應在受傷當下、以及 3 個月與 12 個月時前瞻性評估；評估至少包含早晨 cortisol，若有多尿病史則加驗成對血漿與尿液滲透壓。基礎檢查結果再引導後續動態試驗。青少年轉銜期需多專科團隊介入。

• 1947 年 Talbot 等人首次描述：51 名極度心理社會壓力（常為嚴重情緒虐待或疏忽）的兒童，身高與未治療的垂體功能低下者相當。
• 💡 此症候群獨有的臨床線索：沒有營養不良的表徵，卻有異常行為（食慾亢進、多渴、夜間遊走、大便失禁）、糞便鬆散與發展遲緩。
• Powell 等人的 13 人系列中 3/4 有功能性 GH 缺乏，且全部在離開原生家庭後複檢即恢復。
• 兩型光譜：
  Type 1：較常見，<2 歲，合併身體疏忽與明顯營養不良／厭食。
  Type 2：>3 歲，合併情緒虐待／疏忽與上述典型特徵。
• 其他描述過的表現：腹脹、暴食後嘔吐、尿床、睡眠障礙（深睡波減少）、痛覺遲鈍、選擇性緘默、手腳間歇性腫脹。
• 檢查特徵：暫時性 GH 缺乏、青春期延遲、骨齡延遲，X 光常見生長停滯線（growth arrest lines）。IGF-1 低但對 GH 刺激有反應；甲狀腺功能正常；ACTH 儲備變異，提示下視丘 CRH 缺損。
• 🔑 GH 缺乏通常在離開原生環境後 2–3 週內逆轉；而生長對 GH 治療沒有反應—這兩點是與真正 GHD 的決定性鑑別。
• Skuse 等人提出診斷標準，並發現「食慾亢進」是 GH 可逆性與矮小具心理社會成分的強力預測因子。
• 😔 遺憾的是，即使家庭環境改善、內分泌功能恢復，情緒穩定度與最終身高的預後仍不佳。

• 必做（mandatory）：身高、體重、BMI 及其對應的 SD score，加上青春期分期。
• 若能取得，社區健兒門診的既往生長曲線可以顯示「診斷前數月的生長失敗或體重快速上升」。顱咽管瘤的體重與 BMI 變化早於腫塊診斷數月，且可預測日後的下視丘性肥胖。
• 性早熟／延遲／停滯 ＋ 不相稱的骨齡（延遲或超前）→ 有助預測未來生長潛能與是否需要介入。
• 同時檢視：先天症候群的線索（中線缺損、眼部異常、單一門齒、短頸）與鞍上腫塊的線索（頭痛、視覺、多尿）。

ᵃ arginine-GHRH 試驗不能用來診斷 GHRH 缺乏（因為它直接給了 GHRH，繞過下視丘）。
ᵇ 僅在 <6 個月（mini-puberty）、或男孩 >9 歲、女孩 >8 歲時檢驗才有意義。
ᶜ 鞍上腫瘤病人，務必在給予高劑量 dexamethasone 處理腫瘤周圍水腫「之前」抽血。

1. 基礎篩檢先做，用來「分流」。鞍上腫瘤在確定性治療前，最需要優先釐清的是 HPA 軸與 ADH 軸—因為術中未矯正的皮質醇不足或中樞性尿崩可能致命。
2. 有些軸根本不需要動態試驗。例如 fT4 偏低而 TSH 不當地正常或偏低，就足以診斷續發性／三發性甲狀腺低下；加做 TRH 刺激試驗既無法區分二者，也不會改變處置。
3. 時機決定成敗。下視丘－垂體－性腺軸在 mini-puberty（<6 個月）與青春期以外的時間是靜止的 → 在錯誤的年齡檢驗 HH 沒有意義。
4. 有時需要「看整天」。24 小時 cortisol profile 或隔夜 GH profiling 可偵測人工刺激試驗看起來正常、實則細微的缺損。
5. 軸與軸會互相遮蔽。皮質醇是腎臟排除自由水所必需（透過抑制 ADH 分泌）→ ACTH 缺乏會遮住共存的中樞性尿崩，直到補上糖皮質素才顯現。
6. 懷疑腫瘤就加驗腫瘤標記。依懷疑對象加驗血中（必要時腦脊髓液）AFP／β-hCG（生殖細胞瘤）、PRL（泌乳素瘤）、GH（生長激素瘤）、ACTH（促腎上腺皮質素瘤）。能用腫瘤分泌物診斷，就能避開有損傷下視丘－垂體風險的切片或手術。

• ✅ 所有確診垂體功能低下的病人都應接受 MRI。
• 基因檢測目前多在研究層級提供。其臨床價值在於：推估預後、改善早期診斷與處置、提供家族諮詢。
• 💡 具體例子：PROP1 突變與鞍上腫塊有關 → 確診可讓家屬安心「不是腦瘤」，並避免不必要的手術。
• ⚠️ 由於許多顯性突變的外顯率變異大，在對基因基礎的了解顯著進展之前，不應提供產前診斷。
• 全外顯子與全基因體定序目前在研究基礎上進行，可望進一步釐清病因。

• 1️⃣ GH 缺乏　2️⃣ Turner 症候群　3️⃣ 移植前的慢性腎衰竭　4️⃣ Idiopathic short stature（ISS）
• 5️⃣ 小於妊娠年齡（SGA）之矮小　6️⃣ Prader–Willi 症候群　7️⃣ SHOX 基因異常　8️⃣ Noonan 症候群
• 📏 ISS 的 FDA 定義：身高低於第 1.2 百分位（−2.25 SD）、預測成人身高低於第 5 百分位、且骨骺未閉合。成人身高中位增益約 2–3 吋（5–7.5 cm），視劑量與療程而定。
• ⚠️ FDA 核可某適應症，不等於保險／健保會給付。台灣健保對 rhGH 的給付範圍、事前審查與續用條件請以健保署最新公告與仿單為準。

• 美國核可用於原發性 IGF-1 缺乏。每日皮下注射兩次。
• 副作用與 rhGH 相似，但會造成低血糖—注射需搭配正餐或點心以降低風險。
• 特別適用：GH 受體與 STAT5b 基因異常（訊息傳遞下游缺陷）；對 rhGH 產生具臨床意義抗體的罕見嚴重 GH 缺乏者亦可能有用。
• ❗ 但 mecasermin 並非大多數 GH 缺乏病人的適應症用藥。

• 劑量：Brook's 8–15 mg/m²/day；Nelson 生理劑量約 8–12 mg/m²/day。
• 至少一天三次分次給予，成長中的孩子依24 小時 cortisol day curve 的谷值調整。
• 🚨 壓力劑量：生病時劑量加倍甚至加至三倍；手術前後與病中皆需增量。
• 🚨 家屬必須學會緊急肌肉注射 hydrocortisone，並知道如何在危象中矯正低血糖。
  建議劑量：<1 歲 25 mg｜1–5 歲 25–50 mg｜>5 歲 100 mg。
• ⚠️ 個別化調整以兼顧「避免過量糖皮質素副作用」與「預防腎上腺不足症狀」。

• 合併性早熟時，及早使用 GnRH analogue 有助恢復成人身高，但「人為延後青春期」的決定應個別化。
• 合併低促性腺素性腺低下時：通常在性類固醇補充前至少 6 個月先開始 GH。
• ⏰ 不建議把性類固醇拖過一般青春期年齡（女生約 12 歲、男生 14–15 歲），因為骨質累積有長期效益。
• Nelson：性腺激素缺乏者，在骨齡到達正常青春期年齡時給予性腺類固醇。
• 👶 陰莖過小（micropenis）的嬰兒：可給 1–2 個療程、每療程 3 個月的每月肌肉注射 testosterone cypionate 或 enanthate 25 mg，可使陰莖達正常大小而不會過度促進骨齡成熟。
• ❗ 性早熟不代表日後不會出現低促性腺素性腺低下 → 停用 GnRH analogue 後仍需仔細監測青春期是否正常進展。

• 渴覺軸完整且能自由取水的病人，可靠自行調節飲水維持等容積與正常血鈉。
• DDAVP 的治療目標不是「治癒」，而是減輕多尿多渴的負擔、提供相對正常的生活品質；劑量依成對血漿與尿液滲透壓的谷值調整，建議住院起始。
• ⚠️ 寧可稍微「給不足」，也不要過量—DDAVP 過量造成的低血鈉與快速體液位移可能導致腦水腫甚至死亡，且矯正困難。
• 🚱 下視丘性 adipsia（渴覺喪失）的病人需要嚴格的固定飲水處方以維持等容積—這類病人（常見於術後鞍上腫瘤，尤其合併 ACTH 缺乏者）照護極複雜，需專科團隊。

• 🔁 缺乏會演變，也可能「復現與緩解」 → 需要持續、終身的追蹤，不能因為某次檢查正常就停止監測。
• 📅 TBI 病人：受傷當下、3 個月、12 個月前瞻性評估。
• 🎗 腫瘤存活者：終身監測新增缺乏、下視丘性肥胖與其心血管代謝風險，並注意視力、認知與心理社會功能。
• 🤝 從兒科轉到成人科的計畫必須明確—這是本主題所有章節共同的結語，也是最容易在實務中掉球的一環。
• 💬 家屬衛教重點：隨身攜帶類固醇警示卡／手環、生病時的加量規則、緊急注射的操作、以及「不要自行停藥」。

• 原發性垂體荷爾蒙過度分泌在兒科罕見，必須與續發性區分。
• 🔑 續發性功能亢進是「對標的器官荷爾蒙缺乏的生理性反應」（性腺低下、腎上腺低下、甲狀腺低下），因回饋減少而慢性刺激垂體 → 垂體增生（hyperplasia），可脹大並侵蝕蝶鞍，罕見情況下升高顱內壓。
  ⚠️ 絕不可誤認為原發性垂體腫瘤—只要補充標的器官荷爾蒙治療原本的缺乏，增生就會消退、荷爾蒙也隨之正常。（例：原發性甲狀腺低下造成的垂體增生與高泌乳素血症，補甲狀腺素即可。）
• 兒童期最常診斷的腺瘤：泌乳素瘤 > 促腎上腺皮質素瘤 > 生長激素瘤；甲促素瘤僅零星個案；兒科無促性腺素瘤報告，但分泌 GnRH 的下視丘錯構瘤是性早熟原因之一。
• 大多數垂體腺瘤為單株起源；部分源於下視丘釋放荷爾蒙的過度刺激，部分如 McCune–Albright 症候群（MAS）則為 GNAS1 活化突變（Gsα 次單位）。MAS 另有多骨性纖維性發育不良與特殊分布的咖啡牛奶斑。
• 罕見：異位分泌釋放荷爾蒙（如異位 CRH 造成的 Cushing 症候群、異位 GHRH 造成的肢端肥大）。

身高的常態分布預測有 2.3% 的人高於平均 2 SD。因為社會對「高」的接受甚至偏好（heightism），高身材很少成為求診主訴—男性尋求醫療的情況「極不尋常」，女性（或家長）過去較常因此就診，但隨著高身材在成年女性中愈來愈被接受、加上對雌激素治療副作用的疑慮與治療後的不滿報告，此類求診已明顯減少。

• 發生率 1 : 13,700，男女相等。11p15 的基因或表觀遺傳異常，多數為 IC1 與 IC2 兩個印記控制區的甲基化增減；其他包括突變、基因重複與該區的異型合子缺失。約 15% 為家族性，其餘散發。
• 相關印記基因：Igf2（過量表現為核心機轉）、H19、WT-1、CDKN1C、KCNQ1、KCNQ1OT1（LIT1）。
• 臨床：眼球突出合併眼周飽滿、眉間中線微血管畸形（nevus flammeus）、耳垂摺痕與凹陷、巨體（含巨舌、肝脾腫大、腎腫大、臍膨出）、因胰島 β 細胞增生所致的高胰島素性低血糖。
• 🚨 易發生胚胎性腫瘤：Wilms tumor、hepatoblastoma、neuroblastoma、腎上腺皮質癌。癌症風險在 8 歲前最高 → 建議每 3 個月做腹部超音波與 AFP，直到 8 歲；之後每 1–2 年做腎臟超音波（因日後可能出現海綿腎與腎鈣化）。
• 處置重點：臍膨出、巨舌造成的呼吸道問題、新生兒低血糖。
• 相關疾病：GPC3（編碼中和 IGF-2 的膜受體）突變 → Simpson–Golabi–Behmel；其他胎兒過度生長症候群尚有 Costello、Weaver、Sotos、Perlman。

• 出生時身長與體重皆 >90 百分位，可合併頭圍增大（或出生後才明顯的巨頭）。發生率約 1 : 14,000 活產。
• NSD1 突變（AD，但 95% 為新生突變）；日本族群多為含此基因的 5q35 微缺失。NSD1 推測參與表觀遺傳調控，致病機轉尚不明。
• 🔑 雖以快速生長為特徵，但沒有證據顯示 Sotos 是內分泌失調—GH、IGF-1 與其他內分泌檢查通常正常，沒有特異的實驗室或影像標記。
• 生長模式：1 歲時身高已 >97 百分位，加速持續前 4–5 年後回到正常速率；青春期通常準時（可能略早）；成人身高多在正常值上限。
• 外觀：巨頭且長頭型、前額與下巴突出、眼距過寬、眼裂外下斜（antimongoloid slant）、高腭弓、手腳大且皮下組織增厚。
• 神經行為：笨拙、步態不協調，運動、學騎腳踏車等協調工作明顯困難；多數有某種程度的發展障礙；高達 25% 一生中曾有癲癇（多為非熱痙攣）；腦電圖常異常、腦室系統擴大但顱內壓正常。
• 其他：腫瘤風險略增（neuroblastoma、hepatoblastoma、白血病），終身風險約 2–4%；脊椎側彎達 30%，多始於學齡期；骨齡通常與身高相稱（亦有超前報告）。
• 處置：症狀治療—著重發展與行為問題（隨年齡改善）、脊椎側彎與癲癇。過度生長本身不需特別治療；目前對是否需要癌症監測尚無共識。

• 目的是把常見的正常變異型與罕見的病理狀況區分開來。
• 若病史支持家族性高身材、且身體檢查完全正常 → 常常不需要任何實驗室檢查。
• 骨齡 X 光仍有價值：可預測成人身高，作為與家屬討論和處置決策的基礎。
• 若病史或身體檢查有異常：IGF-1 與 IGFBP-3 是 GH 過量的優良篩檢工具，並以葡萄糖抑制試驗確認。一旦生化證實 GH 過量，即應安排垂體 MRI。
• 染色體分析對男孩特別有用，尤其在上下身段比例下降或有發展障礙時，用以排除 Klinefelter。
• 懷疑 Marfan 或 homocystinuria → 轉介心臟科與眼科；懷疑甲狀腺亢進 → 甲狀腺功能檢查。

• 骨骺未閉合 → 巨人症；骨骺已閉合 → 肢端肥大症（acromegaly）。兒童與青少年常同時出現部分肢端肥大特徵，骨骺閉合後這些特徵更明顯。
• 極罕見：全球僅數百例報告。約半數可找到基因突變（許多為新生突變）：AIP 29%、X-LAG（Xq26.3 微重複）10%、MAS 5%，54% 找不到基因異常。
• MEN1 病人最終可有多達 60% 發生 GH 分泌腺瘤，但多在成人期 → 表現為肢端肥大而非巨人症。GH 過量與 GH 分泌腺瘤也見於神經纖維瘤病、結節性硬化症與 Carney complex。
• 族群差異：GH 分泌腺瘤男性較多，但女性發病較早；AIP 突變腫瘤好發男性、體積較大且具侵犯性，分泌 GH 或 PRL；X-LAG 的快速生長從嬰兒期即開始、女性較多。

• 核心表現是「縱向生長加速」；一般表現為五官粗糙、手腳變大。幼童可先出現頭部快速增大，才出現線性生長加速。
• 多數案例在青春期才明顯，但已有新生兒期與 21 個月大確立診斷的個案。歷史上曾有身高超過 8 英尺（約 244 cm）的紀錄。
• 部分以腫瘤局部效應（頭痛、視野缺損、其他垂體荷爾蒙缺乏）為主訴；至少有一例以 GH 過量誘發的糖尿病酮酸中毒表現。
• ⚡ 巨人症的表現通常很戲劇化，不同於成人肢端肥大的隱匿發作。
• 腫瘤分泌極高濃度 GH（曾報告達 1,500 µg/L）；約 50% 同時有高泌乳素血症（共同分泌 GH 與 PRL）。
• 腺瘤可經生長或囊性退化壓迫其他前葉功能 → gonadotropin、TSH、ACTH 受損。當 GH 過量合併促性腺素缺乏時，加速的線性生長可持續數十年。
• ⚠️ 兒科的 GH 分泌腫瘤比成人更容易局部侵犯或具侵略性，可延伸出蝶鞍侵犯蝶骨、視神經與腦部。
• 肢端肥大特徵：頭圍增加、鼻變寬、舌頭常肥大、五官粗糙、下顎過度生長、牙齒間隙變寬；手指腳趾主要在「粗細」上增長；可有胸椎後凸。疲倦與倦怠是早期症狀。GH 可 >100 ng/mL。

1. 先排除更常見的原因：多數高身材兒童不是巨人症—需仔細排除基因性高身材、性早熟、甲狀腺亢進；若有特殊面容、神經認知問題、半側肥大，考慮症候群或染色體原因（Sotos、Weaver、Klinefelter、XYY）。
2. 篩檢：IGF-1 與 IGFBP-3。臨床懷疑下 IGF-1 上升通常代表 GH 過量。⚠️ 陷阱：青春期的正常 IGF-1 明顯高於成人，必須用「年齡與性別」對照的參考值。IGFBP-3 也是敏感指標，幾乎所有病例都會上升。
3. 確認：口服葡萄糖抑制試驗。成人金標準為口服 1.75 g/kg 葡萄糖（最多 75 g）後 2 小時內 GH 無法抑制到 <1 ng/mL。⚠️ 正常青少年可能達不到此標準，此年齡層以 5 ng/mL 為切點可能更適當。
4. 影像：生化證實 GH 過量後，以腦部 MRI 確認腺瘤（MRI 不可得時 CT 可接受）。罕見情況找不到腫塊 → 可能是隱匿微腺瘤，或異位 GHRH／GH 分泌。

• 🎯 目標：移除或縮小腫塊、恢復正常 GH 分泌型態、使 IGF-1 與 IGFBP-3 正常、保留其他垂體功能、防止復發。
• 手術：邊界清楚的腺瘤以經蝶竇手術為首選，可能治癒；成功率取決於術者經驗與腫瘤大小、延伸範圍。術中 GH 測定可改善切除結果。兒童經蝶竇手術與成人一樣安全，偶需經顱途徑。
  生化治癒定義：葡萄糖負荷後 2 小時內 GH <1 ng/mL ＋ 年齡校正後 IGF-1 正常。
• 放療：>99% 可防止腫瘤進一步生長，缺點是降 GH 效果慢：2 年降約 50%、5 年降 75%、15 年接近 90%。多重垂體荷爾蒙缺乏是可預期的結果，10 年後發生率 40–50%。
• 藥物：因手術對不少病人無法治癒、放療又太慢，藥物角色重要。
  • Pegvisomant（GH 受體拮抗劑）：與內生性 GH 競爭受體。連續使用 ≥3 個月可使高達 90% 的病人 IGF-1 正常化；成人 10–40 mg 每日皮下注射（亦有每週兩次的成功報告）。須監測 IGF-1 與肝功能。兒科經驗有限，個案報告以 10–30 mg/day 成功抑制 IGF-1。
  • Somatostatin analogue（octreotide、lanreotide）：octreotide 可使 65% 的肢端肥大病人 GH <2.5 ng/mL、70% 的 IGF-1 正常化，效果持久；腫瘤縮小幅度一般不大。可用連續皮下幫浦或長效劑型。兒科使用劑量 1–40 µg/kg/24 hr；成人長效劑型每月 10–40 mg，兒科劑量範圍尚未建立。
  • Dopamine agonist：適用於同時分泌 GH 與 PRL 者。PRL 通常可被壓下來，但單用此類藥物很少能使 GH 與 IGF-1 正常化，僅少數腫瘤縮小；與 octreotide 有加成效果。因給藥頻率低、副作用少，cabergoline 為成人與兒童的首選 dopamine agonist（成人肢端肥大 0.25–4.0 mg／週，每週給 1–2 次）。副作用：噁心、嘔吐、腹痛、心律不整、鼻塞、姿勢性低血壓、睡眠障礙、疲倦。

• ✅ 處置的關鍵是「對家屬與病人的再保證」—用骨齡預測成人身高常能帶來安心，加上針對社會接受度的支持性討論。
• 治療的適應症應嚴格限制：預測成人身高高於平均 3–4 SD（男性 79 吋／200 cm，女性 73 吋／185 cm）且有明顯心理社會功能障礙的證據。
• ⚠️ 性類固醇用以加速青春期、促進骨骺閉合 → 在青春期晚期才給幾乎沒有效果。理想在青春期前或青春期早期（不晚於骨齡 14 歲）開始。
• 😞 高達 40% 接受過此類治療者，成年後感到不滿、認為當初沒有被充分諮詢 → 必須用孩子聽得懂的方式與孩子本人深入討論。除極端個案外，應勸阻治療。
• 男性：testosterone enanthate 250–500 mg 肌肉注射，每 2 週一次，共 6 個月。
• 女性：口服雌激素（各種劑量）；平均身高減少僅 1.1–2.4 cm，且治療必須在骨齡達 12 歲前開始。罕見需要治療時使用口服 ethinyl estradiol 0.15–0.5 mg/day 直到生長停止。
  短期副作用：良性乳房疾病、膽結石、高血壓、月經不規則、體重增加、噁心、肢體疼痛、溢乳、血栓。長期可能影響生育力。
• 替代方案：膝關節周圍的骨骺阻斷術（epiphysiodesis）—同樣具爭議，長期安全性與心理風險效益未知。